体细胞拷贝数增加在多种癌症类型中普遍存在，然而其在致癌发生过程中所发挥的作用目前研究人员尚未充分评估过，这部分是由于复制增益会跨越较大的染色体区域，从而就会模糊因果位点。近日，一篇发表在国际杂志Cell Reports上题为“Functional screening of amplification outlier oncogenes in organoid models of early tumorigenesis”的研究报告中，来自斯坦福大学医学院等机构的科学家们通过研究发现了一种新方法来筛选引起多种不同类型癌症生长的基因，并识别出了在口腔癌和食管鳞状癌中非常有希望的潜在靶点。

文章中，研究人员利用称之为类器官的三维器官组织模型，从癌症基因组图谱中识别并测试潜在的基因靶点。研究者Ameen Salahudeen博士解释道，癌症基因组图谱中有大量的数据，这一领域目前已经开发出了能延长患者寿命的精准药物，但这些数据中仅有一小部分能告诉我们癌症是如何生长的以及是否其能作为新型药物靶点；我们需要一种可扩展的功能性方法来从驱动癌症生长的原因以及是否其能被靶向作用方面对数据进一步深入分析。

利用在培养皿中培育的类器官或能识别出驱动肿瘤生长的特殊基因。

图片来源：Cell Reports (2023). DOI:10.1016/j.celrep.2023.113355

为了能阐明引起肿瘤生长的基因，研究人员决定重点关注能展示两种情况的基因组区域，即具有相同基因异常高拷贝的基因组区域，这在许多癌症类型中都非常常见；以及具有较高RNA表达水平的基因组区域，这或许表明这些基因参与到了肿瘤的生长过程中，为此研究人员利用了其所开发的新型算法来进一步研究。随后研究人员在基因组中确定了6种不同癌症类型的潜在区域，包括食管癌、口腔癌、结肠癌、胃癌、胰腺癌和肺癌；下一步他们为这6个器官构建了特定的肿瘤类器官，并在类器官中测试了其候选基因来观察哪些基因与生长中的肿瘤有关。

研究人员进一步解释道，在这一步骤中使用类器官是对此前标准方法的改进，通常在细胞癌症研究领域所使用的永生化细胞系在实验室生长很多年后往往会发生许多额外的突变，这或许就会让事情变得更加糟糕混乱，在小鼠机体中测试的多种潜在基因是不可扩展的，而且测试往往还会花费数年时间。随后研究人员利用这些基因的慢病毒文库来筛选类器官，类器官在口腔和食道鳞状癌中能展现出尤为有趣的研究结果，这两种癌症中很少有能利用药物靶向作用的驱动基因；此外，研究人员还测试了一种名为FGFR抑制剂的临床可用小分子在食管类器官中的作用效果，结果发现其能明显缩小肿瘤的尺寸。

研究者Salahudeen说道，FGFR3在近一半的食管鳞状癌中都会发生扩增，且其能与FGFR相互作用，因此这或许就能让近一半的食管癌患者获益。下一步研究人员将会在食管鳞状癌患者中调查现在在临床中使用的FGFR抑制剂在新的适应症中的使用效果，并继续研究研究人员所发现的其它潜在的基因。综上，本文研究中，研究人员建立了基于类器官的候选基因组驱动子的背景筛选策略，其或能在早期肿瘤发生过程中进行一定的功能评估。

原始出处：

Ameen A. Salahudeen，Jose A. Seoane，Kanako Yuki, et al. Functional screening of amplification outlier oncogenes in organoid models of early tumorigenesis, Cell Reports (2023). DOI:10.1016/j.celrep.2023.113355

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