导读  

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）免疫治疗在复发难治血液恶性肿瘤患者中取得了显著疗效，但仍有部分患者面临复发。桥接异基因造血干细胞移植有望提高治疗效果和减少疾病复发，然而传统的移植方案需要进行清髓性预处理化疗和移植物抗宿主病（GvHD）预防，所使用的化疗及免疫抑制药物具有较大毒性和副作用，同时会清除体内的CAR-T细胞影响其抗肿瘤效果。如何合理设计CAR-T与移植结合的临床方案，在造血干细胞成功植入的基础上保留CAR-T细胞功能并控制GvHD，是提高疗效面临的关键问题。

2024年4月25日，浙江大学医学院附属第一医院/良渚实验室黄河/胡永仙/王东睿/张鸿声等团队在国际顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了题为：Sequential CD7 CAR-T Therapy and Allo-HSCT without GvHD-prophylaxis Drugs 的临床研究论文。

该研究首次提出CD7 CAR-T与异基因造血干细胞移植序贯治疗的一体化策略，无需传统的清髓性预处理和GvHD预防药物，成功解决了传统治疗方案的多项挑战，引领了综合治疗的新时代。

浙江大学医学院附属第一医院血液骨髓移植中心长期致力于恶性血液病的创新治疗体系建设。异基因造血干细胞移植创新技术体系于2003年、2013年分别获国家科技进步奖二等奖。近年来，创建了功能增强、靶点创新、通用型CAR-T细胞及其全新临床转化体系，疗效达到或超越国际领先水平（Nature, 2022; Lancet Haematol, 2023）。研究团队前期已完成健康供者来源的CD7 CAR-T细胞临床研究（Cell Research, 2022）；同时，通过全球最大样本多中心临床研究，揭示了CAR-T治疗后桥接异基因造血干细胞移植可显著降低疾病复发率（J Hematol Oncol, 2020）。

在上述研究工作的基础上，针对复发难治急性白血病患者人群创新性设计了全新的半相合来源CD7 CAR-T细胞治疗序贯半相合造血干细胞移植一体化方案，成功地将CAR-T细胞治疗和异基因造血干细胞移植“强强联合”从而减少复发率、减轻并发症并提高患者长期生存。利用患者接受供者来源CD7 CAR-T细胞治疗后的造血和免疫抑制状态，不使用清髓性预处理化疗，直接回输同一供者的异基因造血干细胞。这一创新性方案旨在最大限度地避免化疗药物的毒副反应，并保障CAR-T细胞在患者体内的长期存续。同时，存续的CAR-T细胞可清除CD7阳性T细胞从而预防GVHD，因此患者无需使用GVHD预防性免疫抑制剂。

CD7 CAR-T桥接异基因造血干细胞移植新体系

该创新方案表现出良好的安全性与有效性：CAR-T治疗后，多数患者出现可控的低级别细胞因子释放综合征（CRS），无神经毒性（ICANS）发生；在无免疫抑制剂预防GVHD的条件下，仅在4名患者中出现低级别GvHD（I-II级），经过一般治疗获得缓解；所有患者无慢性GVHD发生。在移植患者中成功实现造血干细胞成功植入与免疫重建。CAR-T治疗后中位随访15个月，60%患者处于MRD阴性完全缓解状态。在疾病完全缓解的患者体内均能检测到CD7 CAR-T细胞，体内扩增的正常CD7阴性T细胞维持了患者的细胞免疫功能。

研究团队进一步利用系列临床样本，对该方案的疗效进行机制解析。研究结果提示供者造血干细胞可成功分化为CD7阴性的正常T细胞，仍保留抗病毒能力，但异源性反应减弱，为临床研究中的低GvHD发生率提供了重要生物学证据。T细胞的克隆性（clonality）随着随访时间而有所增加，提示了可能具备一定的移植物抗白血病（GvL）效应。本研究中存在2例肿瘤复发患者，通过多组学分析，揭示了疾病复发不是由于CD7基因的遗传突变，而是CD7阴性肿瘤细胞亚群的演化扩增或CD7表达的转录抑制。

研究团队所建立的“异基因CD7 CAR-T序贯造血干细胞移植”一体化技术体系，受邀于2023年12月第65届美国血液学会（ASH）做口头报告，因其独特的设计和突破性的疗效，被国际专家誉为“一石四鸟”的“杭州方案”：CAR-T细胞靶向清除肿瘤细胞；不需清髓性预处理化疗；无需免疫抑制剂预防GvHD；CAR-T长期存续与GVL共同发挥预防肿瘤复发的作用。尤其针对无法耐受常规造血干细胞移植预处理方案的患者及老年患者，该方案具有受性良好及毒副反应低的优势。

NEJM期刊同期发表了来自法国马赛大学血液学研究所主任 Didier Blaise 教授的题为：CAR as Booster to Launch CAllogeneic Transplantation in Refractory Leukemia 的述评文章，评价该研究“为预后不良的白血病患者提供了新的治疗范式和希望”。未来，团队将开展大规模的全国多中心前瞻性研究，以验证该方案在更广泛患者群中的有效性和安全性。

浙江大学医学院附属第一医院/良渚实验室胡永仙教授、张明明副主任医师和浙江大学博士研究生杨婷婷为论文共同第一作者，黄河教授、胡永仙教授、王东睿研究员和上海雅科生物科技有限公司张鸿声教授为论文共同通讯作者。

论文链接：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2313812

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