导读  

罕见病通常由患者DNA中的错误导致，影响了全世界约3亿人。然而，只有不到5%的罕见病有获得批准的治疗方法。这些治疗方法大多使用基因疗法来替换有缺陷的基因以缓解疾病。但这些基因疗法使用病毒载体进行基因递送，而病毒载体可能导致严重副作用，例如来自患者自身免疫系统的反应，再加上基因疗法高昂的价格，导致它们很难被广泛使用。

尿素循环酶精氨基琥珀酸裂解酶（ASL）能够清除具有神经毒性的氨并合成精氨酸，最终合成尿素并排出体外，ASL缺乏会导致精氨基琥珀酸尿症（argininosuccinic aciduria），这是一种遗传代谢疾病，会导致血液中氨含量过高。患有该疾病的患者还会出现谷胱甘肽调节失衡，而谷胱甘肽调节对于肝脏解毒至关重要。

在COVID-19大流行期间，mRNA技术彻底改变了疫苗领域。而该技术在癌症何罕见病领域同样潜力无限。

2024年1月10日，伦敦大学学院、伦敦国王学院和Moderna公司的研究人员合作，在 Science Translational Medicine 期刊发表了题为：mRNA therapy corrects defective glutathione metabolism and restores ureagenesis in preclinical argininosuccinic aciduria 的研究论文。

该研究开发了一款mRNA疗法，通过脂质纳米颗粒（LNP）递送人精氨酸琥珀酸裂解酶的mRNA（hASL-mRNA），在小鼠模型中有效治疗了一种罕见肝脏遗传疾病——精氨酸琥珀酸尿症（argininosuccinic aciduria），纠正了谷胱甘肽代谢缺陷并恢复尿素了生成，展示了mRNA技术在人类疾病治疗中的潜在应用价值。

研究团队的目标是在未来几年里进行人体临床试验，目前，Moderna公司已经在进行其他遗传代谢疾病的mRNA疗法临床试验，包括丙酸血症和甲基丙二酸血症。

在这项研究中，研究团队探索了使用mRNA技术治疗精氨酸琥珀酸尿症的可行性。该疗法使用脂质纳米颗粒（LNP）递送人精氨酸琥珀酸裂解酶的mRNA（hASL-mRNA）以改善ALS缺陷导致的谷胱甘肽代谢异常和慢性肝病。他们在31只小鼠身上测试了这种治疗方法，包括出生时患病幼年小鼠，以及疾病晚期的成年小鼠，作为精氨酸琥珀酸尿症的挽救性治疗，他们还使用了相同数量的未治疗小鼠作为对照组。

在治疗过程中，小鼠接受了正电子发射断层扫描（PET），以非侵入性的方式追踪mRNA疗法对谷胱甘肽调节的纠正和治疗效果。

结果显示，hASL-mRNA疗法纠正了新生和成年ASL缺陷小鼠的表型，增强了尿素生成，改善了精氨酸琥珀酸尿症的致命后果。所有出生时患有该疾病的小鼠在生命的前两周内死亡，而出生时就接受mRNA疗法的患病小鼠则存活了三个多月。此外，接受mRNA治疗作为挽救治疗的七只老年患病小鼠中有六只存活，而所有未治疗的老年小鼠都死亡了。

hASL-mRNA疗法对新生疾病小鼠的治疗效果

hASL-mRNA疗法对成年疾病小鼠的治疗效果 

对于小鼠来说，每次mRNA治疗的益处仅持续约七天，在长达八周的时间内每周进行一次治疗。但研究团队预计，mRNA用于人类患者的治疗时将允许更长的治疗间隔。

研究团队表示，这项研究证明了mRNA技术对当前无药可医的遗传疾病具有前所未有的治疗潜力，特别是肝脏疾病。团队的目标是将这种方法进一步应用于其他遗传性肝脏疾病，并将mRNA疗法推进到人体临床试验。

Moderna公司国际治疗研究中心首席科学官 Paolo Martini 博士表示，这项合作展示了学术界和产业界的协同合作，探索了利用mRNA技术对抗罕见疾病，并可能为像精氨酸琥珀酸尿症这样严重和衰竭性疾病的带来治疗方法。

 论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adh1334

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