导读  

骨质疏松症（Osteoporosis），以骨密度降低、骨质脆性增加和易骨折为特征，反映了破骨细胞骨吸收超过成骨细胞骨形成的失衡，并可能加速骨转移。原发性骨质疏松症发生在衰老过程中，特别是在绝经后女性中。继发性骨质疏松症与原发性骨质疏松症具有相同的结果，但由于某些医疗条件或药物引起。在任何一种情况下，过度的破骨细胞生成都发挥了关键作用，这也为治疗干预提供了机会

2024年3月16日，德克萨斯大学MD安德森癌症中心马莉教授团队在 Nature Communications 期刊发布了题为：Long noncoding RNA Malat1 protects against osteoporosis and bone metastasis 的研究论文。

该研究发现并揭示lncRNA-MALAT1预防骨质疏松症和肿瘤骨转移的分子机制。

马莉教授

破骨细胞是一类起源于单核/巨噬细胞系的多核巨细胞（MGC），负责骨基质和矿物的吸收。破骨细胞的生成由巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和核因子κB受体活化因子配体（RANKL）启动，这些因子诱导破骨细胞标志物的表达，随后破骨细胞前体的成熟和细胞-细胞融合。作为破骨细胞生成的主调控因子，活化T细胞核因子1（NFATC1）由RANKL诱导，然后与其他转录因子形成复合物，激活自身编码基因以及其他参与破骨细胞粘附、细胞融合和骨吸收的基因的转录。

长链非编码RNA（lncRNA）是长度超过200个核苷酸且不翻译蛋白质的转录本。lncRNA通常具有低进化保守性，而MALAT1是少数几个例外之一，这是一种高度保守的细胞核内lncRNA，在许多组织中大量表达。

2018年，马莉团队在 Nature Genetics 期刊发表论文，通过靶向失活和基因挽救实验发现，MALAT1是乳腺癌肺转移的抑制因子。

而另一方面，MALAT1敲除小鼠是可存活和正常发育的。

为了探索MALAT1在生理和病理过程中的基本作用，马莉团队发现，MALAT1在人类和小鼠的破骨细胞生成过程中被下调。值得注意的是，小鼠MALAT1缺陷促进了骨质疏松症和黑色素瘤和乳腺肿瘤细胞的骨转移，而这可以通过MALAT1基因的回补实验来拯救。

从机制上来说，MALAT1结合到Tead3蛋白（这是一种巨噬细胞-破骨细胞特异性的Tead家族成员），阻止Tead3结合并激活破骨细胞生成的主要调节因子NFATC1，从而抑制NFATC1介导的基因转录和破骨细胞分化。

Malat1-Tead3-Nfatc1轴调控破骨细胞生成的模式图

值得注意的是，对临床骨样本的单细胞转录组分析显示，前体破骨细胞和破骨细胞中MALAT1表达的减少与骨质疏松症和转移性骨病变相关。

总的来说，这项研究确定MALAT1是一种保护骨质疏松症和肿瘤骨转移的lncRNA。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-46602-3

https://www.nature.com/articles/s41588-018-0252-3

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