导读  

肝癌是世界上最致命的癌症之一。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球癌症负担数据。肝癌的发病人数位居所有癌症的第六位，肝癌的死亡人数则高居所有癌症的第三位。而我国是肝癌第一大国，每年肝癌发病人数和死亡人数均占据全世界近一半。肝细胞癌（HCC）是最常见的肝癌类型，占原发性肝癌的90%，是一种侵袭性恶性肿瘤，由于早期诊断困难，病情进展快，大部分患者确诊时已进展到中晚期，治疗选邪恶有限，5年生存率仅15-18%左右。

近年来，癌症免疫疗法在癌症治疗中取得了令人瞩目的成功，例如免疫检查点抑制剂——抗PD-1/PD-L1单抗、抗CTLA-4单抗。然而，由于耐药性等原因，这些疗法在肝细胞癌患者中的反应率还远不能令人满意，仅在约15%-20%的肝细胞癌患者中观察到总体受益。因此，迫切需要确定最佳患者选择的生物标志物，并确定有效的靶点来克服这种耐药性。

2024年2月20日，复旦大学董琼珠、钦伦秀、陆路等人在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：Disruption of MerTK increases the efficacy of checkpoint inhibitor by enhancing ferroptosis and immune response in hepatocellular carcinoma 的研究论文。

该研究表明，MerTK是抵抗PD-1/PD-L1阻断的主要机制，通过增加骨髓源性抑制细胞 （MDSC）浸润来限制肿瘤细胞铁死亡并造成免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。 阻断MerTK可有效对抗这种耐药性并使肝细胞癌对抗PD-1/PD-L疗法敏感。此外，MerTK还可以作为筛选使用Sitravatinib（一种口服多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂）联合抗PD-1/PD-L1治疗的肝细胞癌的生物标志物。

MER原癌基因酪氨酸激酶（MERTK）是TAM家族（TYRO3、AXL和MerTK）的受体酪氨酸激酶之一，在多种恶性肿瘤中高表达，包括肝癌。Gas6和Pros1是MerTK激活的天然配体，它们诱导MerTK的同源二聚体化和自磷酸化，并激活下游通路，如MEK/ERK、PI3K/AKT和JAK/STAT，导致肿瘤细胞增殖、抗凋亡、抑制炎症和肿瘤生长。

最近的研究表明，MerTK作为代谢调节剂，通过整合有氧糖酵解和氧化磷酸化，在调节肝癌生长中发挥关键作用。此外，MerTK的受体/配体活性在多种免疫细胞类型中被发现，其能够增强抗肿瘤免疫，这对癌症免疫治疗具有重要意义。

铁死亡（Ferroptosis）是一种代谢调节的细胞死亡新形式，在癌症生物学中发挥着重要作用。近年来，越来越多的证据表明，抑制铁死亡与传统癌症治疗的耐药性有关，而靶向铁死亡可能为癌症提供治疗潜力。此外，调控铁死亡可以重塑肿瘤微环境，从而导致免疫治疗中T细胞介导的肿瘤根除。而在肝癌中，铁死亡已被证明在靶向治疗和化疗等全身性治疗中带来耐药性。

在这项研究中，研究团队发现并揭示了MerTK是PD-1/PD-L1阻断的主要耐药机制，限制了肿瘤细胞的铁死亡，并通过增加髓源性抑制细胞（MDSC）的浸润来形成免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。而阻断MerTK可能有效地应对这种耐药性，并使肝细胞癌（HCC）对抗PD-L1单抗治疗敏感。此外，MerTK还可以作为筛选使用Sitravatinib（一种口服多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂）联合抗PD-L1治疗的肝细胞癌的生物标志物。

从机制上来说，MerTK通过ERK/SP1通路上调SLC7A11来限制铁死亡，并通过招募髓源性抑制细胞（MDSC）促进免疫抑制性肿瘤微环境（TME）的发展，从而使肝细胞癌（HCC）对抗PD-1/PD-L1治疗具有耐药性。 Sitravatinib作为MerTK抑制剂，通过促进肿瘤铁死亡和减少MDSC浸润到TME中，使耐药性肝细胞癌对抗PD-L1治疗敏感。

总的来说，该研究发现MerTK可以作为患者分层的预测性生物标志物，并作为克服肝癌抗PD-1/PD-L1耐药的有前途的新靶点。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101415

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