导读  

I类主要组织相容性复合物（MHC-I）缺陷导致抗原呈递丧失是癌症免疫逃逸细胞毒性CD8⁺ T淋巴细胞免疫监视和杀伤的关键机制。有多种分子机制导致MHC-I缺陷，包括参与抗原呈递的基因的体细胞突变和表观遗传修饰，或肿瘤微环境因素（例如缺氧）。

在肿瘤的整个生命周期中，免疫监视作为一种选择性压力，导致MHC-I缺陷的癌细胞出现。癌症免疫治疗，特别是广泛使用的免疫检查点抑制剂（例如PD-1或CTLA-4阻断抗体）与MHC-I缺陷肿瘤的增加有关。这些肿瘤可能在MHC-I、干扰素（IFN）响应通路相关基因，或编码B2-微球蛋的B2M基因中存在失活突变。了解MHC-I缺陷的后果并开发治疗策略以规避和解决这些挑战，对于改善癌症免疫治疗的效果至关重要。

2024年3月14日，BioNTech公司创始人 Ugur Sahin 等在 Cancer Cell 期刊发表了题为：Long-lasting mRNA-encoded interleukin-2 restores CD8⁺ T cell neoantigen immunity in MHC class I-deficient cancers 的研究论文。

该研究表明，长效mRNA编码的白细胞介素-2（IL-2）可在MHC-I缺陷的癌症中恢复CD8⁺ T细胞的新抗原免疫。

I类主要组织相容性复合物（MHC-I）抗原呈递缺陷是一种常见的癌症免疫逃逸机制，但机制意义和解决这一挑战的潜在策略仍然知之甚少。

通过研究β2-微球蛋白（B2M）缺陷小鼠肿瘤模型，研究团队发现，MHC-I缺失导致肿瘤微环境（TME）的大量免疫荒漠化和对免疫、化疗和放疗的广泛耐药。

该研究显示，使用长效mRNA编码的白细胞介素-2（IL-2）治疗，可以恢复免疫细胞浸润、IFNγ促进、高度促炎性肿瘤微环境（TME）信号，并且与肿瘤靶向的单克隆抗体联合使用时，可以克服治疗耐药性。出乎意料的是，这种治疗的有效性是由释放IFNγ的CD8⁺ T细胞驱动的，这些CD8⁺ T细胞识别由肿瘤微环境（TME）常驻活化巨噬细胞交叉呈递的新抗原。这些巨噬细胞在IL-2治疗下获得了增强的抗原呈递能力和M1-巨噬细胞表型相关特征。

总的来说，该研究表明，当IL-2与肿瘤靶向的单克隆抗体（mAb）联合使用时，MHC-I缺陷型肿瘤对IL-2治疗有反应，并且mAb/IL-2治疗克服了MHC-I缺陷型肿瘤的治疗耐药性，并能够实现完全的肿瘤排斥反应。这项研究强调了在治疗MHC-I缺陷的癌症时恢复新抗原特异性免疫反应的重要性。

论文链接：

https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(24)00057-6

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