导读  

蒂莫西综合征（Timothy Syndrome）是一种严重的多系统遗传疾病，特征是危及生命的心脏缺陷以及自闭症、癫痫等神经精神症状，该疾病由编码l型电压门控钙通道CaV1.2 α1亚基的CACNA1C基因的8A外显子的一处杂合突变所致，具有较高的发病率和病死率。CaV1.2在发育和成年神经系统中广泛表达，主要在神经元中表达，但也在一些祖细胞和胶质细胞中表达。而CACNA1C的常见突变也与其他神经精神疾病（包括精神分裂症、双相情感障碍和多动症）密切相关，这表明CaV1.2是神经精神疾病的关键易感因素。

基于人类肝细胞的大脑类器官或许能用于测试靶向特定疾病中受影响的特异细胞类型的干预手段，因为它们能很好地复现疾病，并预测人体对治疗的反应，从而有望帮助开发有效的疗法。

2024年4月24日，斯坦福大学 Sergiu Pașca、陈晓雨等人在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Antisense oligonucleotide therapeutic approach for Timothy syndrome 的研究论文。

该研究在大脑类器官中测试了用于严重神经发育疾病蒂莫西综合征的反义寡核苷酸（ASO）疗法。研究结果证明了基于干细胞的大脑类器官模型对于测试当前不治之症的治疗策略具有重要价值。

与正常神经元相比，蒂莫西综合征来源的神经元具有异常高水平的包含外显子8A的CACNA1C mRNA剪接形式。此外，在小鼠和人类中，CACNA1C的剪接受到发育调控，在早期发育过程中，CACNA1C从使用外显子8A转移到使用外显子8。而减少包含外显子8A亚型的CACNA1C mRNA可能是蒂莫西综合征的一种治疗策略。

研究团队开发了一种反义寡核苷酸（ASO）疗法，靶向并降低包含外显子8A的CACNA1C mRNA。为测试这种策略，研究团队用来自三名蒂莫西综合征患者的人干细胞来源的大脑类器官创建了一个模型，他们先将这些大脑类器官移植到年轻大鼠的大脑内，发现这些类器官会生长和发育出成熟细胞类型并与大鼠大脑融合。随后注射了反义寡核苷酸（ASO），发现电压门控钙通道缺陷在这些大脑类器官中得到了修正。

该研究有力证明了大脑类器官可用于药物发现，为目前无药可医的神经退行性疾病和神经发育疾病开发新疗法。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07310-6

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